+
Abbreviazioni: ↑ = aumento; ↓ = diminuire; ↔ = nessun cambiamento significativo; AUC = area sotto la curva di concentrazione in funzione di tempo; C max = concentrazione massima osservata; CL / F = clearance orale apparente Studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. 4.6 Fertilità, gravidanza e allattamento Come regola generale, quando si decide di utilizzare agenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da HIV nelle donne in gravidanza e di conseguenza per ridurre il rischio di trasmissione verticale dell'HIV al neonato, i dati sugli animali, nonché l'esperienza clinica in donne in gravidanza devono essere presi in account. Gli studi sugli animali con abacavir hanno mostrato tossicità nello sviluppo embrionale e fetale nei ratti, ma non nei conigli. Gli studi sugli animali con lamivudina hanno mostrato un aumento delle morti embrionali precoci nel coniglio, ma non nei ratti. (Vedere paragrafo 5.3). I principi attivi di Kivexa possono inibire la replicazione del DNA cellulare e abacavir ha dimostrato di essere cancerogeni nei modelli animali (vedere paragrafo 5.3). La rilevanza clinica di questi risultati non è nota. è stato dimostrato che il trasferimento placentare di abacavir e lamivudina a verificarsi negli esseri umani. Nelle donne in gravidanza trattate con abacavir, più di 800 risultati dopo l'esposizione primo trimestre e più di 1000 risultati dopo l'esposizione secondo e terzo trimestre indicano alcun effetto malformazioni fetali e / neonatale. Nelle donne in gravidanza trattate con lamivudina, più di 1000 risultati di primo trimestre e più di 1000 risultati da esposizione secondo e terzo trimestre evidenziato alcuna malformazione e feto / neonatale effetto. Non ci sono dati sull'uso di Kivexa durante la gravidanza, ma il rischio di malformazione è improbabile negli esseri umani sulla base di tali dati. Per i pazienti co-infettati con epatite che sono in trattamento con lamivudina un medicinale contenente come Kivexa e successivamente una gravidanza, occorre tenere in considerazione la possibilità di una recidiva di epatite dopo la sospensione della lamivudina. analoghi nucleosidici e nucleotidici sono state dimostrate in vitro ed in vivo per causare un grado variabile di danno mitocondriale. Ci sono state segnalazioni di disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti in utero e / o dopo la nascita ad analoghi nucleosidici (vedere paragrafo 4.4). Abacavir e dei suoi metaboliti sono escreti nel latte di ratti in allattamento. Abacavir è anche escreto nel latte umano. Sulla base di più di 200 coppie madre / bambino trattato per l'HIV, le concentrazioni sieriche della lamivudina nei neonati allattati al seno da madri trattate per l'HIV sono molto bassi (& lt; 4% delle concentrazioni sieriche materne) e diminuiscono progressivamente a livelli non rilevabili quando i neonati allattati al seno raggiungono 24 settimane di età. Non ci sono dati disponibili sulla sicurezza di abacavir e lamivudina quando somministrato a bambini di meno di tre mesi. Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i loro bambini in nessun caso al fine di evitare la trasmissione dell'HIV. Gli studi sugli animali hanno dimostrato che né abacavir né lamivudina hanno avuto alcun effetto sulla fertilità (vedere paragrafo 5.3). 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari. Lo stato clinico del paziente ed il profilo delle reazioni avverse di Kivexa devono essere tenuti in considerazione se si considera la capacità del paziente di guidare o usare macchinari. 4.8 Effetti indesiderati Sintesi del profilo di sicurezza Le reazioni avverse riportate per Kivexa erano coerenti con i profili di sicurezza noti di abacavir e lamivudina, quando somministrati come prodotti separati. Per molte di queste reazioni avverse non è chiaro se essi sono legati al principio attivo, la vasta gamma di altri medicinali utilizzati nel trattamento dell'infezione da HIV, o se sono il risultato del processo di malattia di base. Molte delle reazioni avverse elencate nella tabella di seguito si verificano comunemente (nausea, vomito, diarrea, febbre, letargia, eruzioni cutanee) in pazienti con ipersensibilità ad abacavir. Pertanto, i pazienti con uno qualsiasi di questi sintomi dovrebbero essere valutati con attenzione per la presenza di questa ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4). Molto raramente sono stati segnalati casi di eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica dove ipersensibilità ad abacavir non poteva essere esclusa. In questi casi i medicinali contenenti abacavir devono essere definitivamente sospesi. Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse considerate almeno possibilmente correlate al abacavir o lamivudina sono elencati per sistema di organo, apparato e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molto comune (& gt; 1/10), comune (& gt; 1/100 di & lt; 1/10), non comuni (& gt; 1/1000 a & lt; 1/100), raro (& gt; 1 / 10.000 a & lt; 1/1000), molto raro (& lt; 1 / 10.000). creatinina elevata, insufficienza renale Sintomi correlati a questa HSR peggiorano con il prosieguo della terapia e possono essere pericolosa per la vita e, in rari casi, sono stati fatali. Riassunzione di abacavir dopo un abacavir risultati HSR in una ricomparsa dei sintomi entro poche ore. Questa ricorrenza del HSR è generalmente più grave della forma verificatasi all'inizio e può includere ipotensione pericolosa per la vita e la morte. Reazioni simili si sono verificati anche di rado dopo il riavvio abacavir in pazienti che avevano solo uno dei sintomi principali dell'ipersensibilità (vedi sopra) prima di fermarsi abacavir; e in rarissimi casi sono stati riscontrati anche in pazienti che avevano ripreso la terapia senza precedenti sintomi di un HSR (cioè pazienti precedentemente considerati abacavir tolleranti). Il peso e livelli di lipidi nel sangue e glucosio può aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedere paragrafo 4.4) sindrome da riattivazione immunitaria Nei pazienti con deficienza immunitaria grave infezione da HIV al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale di combinazione, una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali possono sorgere. sono stati riportati anche disturbi autoimmuni (come il morbo di Graves ') a verificarsi nel contesto della ricostituzione immunitaria; Tuttavia, il tempo segnalato per esordio è più variabile e questi eventi può verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento (vedere paragrafo 4.4). sono stati riportati casi di osteonecrosi, soprattutto in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV avanzata o esposti per lungo tempo alla CART. La frequenza di tali casi è sconosciuta (vedere paragrafo 4.4). La banca dati di sicurezza per supportare la somministrazione una volta al giorno nei pazienti pediatrici viene dalla freccia Trial (COL105677), in cui 669 di HIV-1 infetti soggetti pediatrici (da 12 mesi a ≤17 anni). ricevuto abacavir e lamivudina o una volta o due volte al giorno (vedere paragrafo 5.1). All'interno di questa popolazione, 104 HIV-1 infetti soggetti pediatrici di peso di almeno 25 kg ricevuti abacavir e lamivudina come Kivexa una volta al giorno. Nessun problema di sicurezza supplementari sono stati identificati in soggetti pediatrici trattati con una o due volte al giorno un dosaggio rispetto agli adulti. Segnalazione di sospette reazioni avverse Segnalazione sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette costante monitoraggio del rapporto rischi / benefici del medicinale. Gli operatori sanitari sono invitati a segnalare eventuali sospette reazioni avverse attraverso: la Yellow Card Scheme a: www. mhra. gov. uk/yellowcard HPRA farmacovigilanza, Earlsfort Terrace, IRL - Dublin 2; Tel: +353 1 6764971; Fax: +353 1 6762517. Sito web: www. hpra. ie; E-mail: medsafety@hpra. ie Non ci sono sintomi e segni specifici sono stati identificati in seguito a sovradosaggio acuto con abacavir o lamivudina, oltre a quelli indicati come effetti indesiderati. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità (vedere paragrafo 4.8), e all'occorrenza, applicare l'usuale terapia di supporto. Poichè la lamivudina è dializzabile, emodialisi continua potrebbe essere usata nel trattamento del sovradosaggio, anche se questo non è stato studiato. Non è noto se abacavir può essere eliminato dalla dialisi peritoneale o emodialisi. 5. Proprietà farmacologiche 5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: antivirali per uso sistemico, antivirali per il trattamento delle infezioni da HIV, combinazioni. codice ATC: J05AR02. Meccanismo d'azione: abacavir e lamivudina sono NRTI, e sono inibitori potenti e selettivi del virus HIV-1 e HIV-2 (LAV2 e EHO) replica. Sia abacavir e lamivudina sono metabolizzati in sequenza da chinasi intracellulari al rispettivo 5'-trifosfato (TP) che sono combinazione di sostanze attive. La lamivudina-TP e carbovir-TP (la forma attiva trifosfato di abacavir) sono substrati e inibitori competitivi della trascrittasi inversa (RT). Tuttavia, la loro principale attività antivirale è attraverso l'incorporazione della forma monofosfato nella catena di DNA virale, con conseguente interruzione della catena. Abacavir e lamivudina trifosfato mostrano un'affinità significativamente minore per la DNA polimerasi della cellula ospite. Nessun effetto antagonista in vitro sono stati osservati con lamivudina e altri antiretrovirali (agenti testati: didanosina, nevirapina e zidovudina). L'attività antivirale di abacavir in coltura cellulare non è stato antagonizzato quando combinato con gli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) didanosina, emtricitabina, stavudina, tenofovir o zidovudina, l'inibitore della trascrittasi inversa non nucleosidici (NNRTI) nevirapina, o l'inibitore della proteasi (PI ) amprenavir. Attività antivirale in vitro Sia abacavir e lamivudina hanno dimostrato di inibire la replicazione di ceppi di laboratorio e isolati clinici di HIV in un certo numero di tipi di cellule, tra cui trasformate linee T cellulari, macrofagi derivati linee / monociti e colture primarie di attivati linfociti del sangue periferico (PBL) e dei monociti / macrofagi. La concentrazione di farmaco necessaria per effettuare la replicazione virale del 50% (EC 50) o 50% di concentrazione inibente (IC 50) variava secondo virus e ospitante tipo cellulare. La media EC 50 per abacavir contro ceppi di laboratorio di HIV-1IIIB e HIV-1HXB2 variava 1,4-5,8 micron. La mediana o media valori di EC 50 per lamivudina contro ceppi di laboratorio di HIV-1 variava ,007-2,3 micron. La media EC 50 contro ceppi di laboratorio di HIV-2 (LAV2 e EHO) variava 1,57-7,5 micron per abacavir e 0,16-0,51 micron per la lamivudina. I valori di EC 50 di abacavir contro l'HIV-1 gruppo M sottotipi (A-G) variava 0,002-1,179 micron, contro il Gruppo O 0,022-1,21 micron, e contro l'HIV-2 isolati, 0,024-0,49 micron. Per lamivudina, i valori di EC 50 contro l'HIV-1 sottotipi (A-G) variava 0,001-0,170 micron, contro il Gruppo O 0,030-0,160 micrometri e contro l'HIV-2 isolati 0,002-0,120 micron di cellule mononucleari del sangue periferico. Baseline di HIV-1 campioni di soggetti di terapia naive senza sostituzioni di amminoacidi associate alla resistenza sono stati valutati utilizzando il test multi-ciclo Virco Antivirogram ™ (n = 92 da COL40263) o il singolo ciclo di test Monogram Biosciences PhenoSense ™ (n = 138 da ESS30009). Questi hanno portato mediani valori di EC 50 di 0,912 micron (range: 0,493-5,017 micron) e 1.26 micron (range 0,72-1,91 micron), rispettivamente per abacavir e mediani valori di EC 50 di 0,429 micron (range: 0,200-2,007 micron) e 2.38 mM (1.37 a 3.68 micron), rispettivamente per la lamivudina. sensibilità fenotipica analisi di isolati clinici di pazienti non pretrattati con antiretrovirali con HIV-1 gruppo M sottotipi non-B in tre studi hanno riportato che ogni tutti i virus sono stati completamente sensibili sia abacavir e lamivudina; Uno studio di 104 isolati che comprendeva sottotipi A e A1 (n = 26), C (n = 1), D (n = 66), e le forme circolanti ricombinanti (CRF) AD (n = 9), CD (n = 1), e un complesso recombinant_cpx inter-sottotipo (n = 1), un secondo studio di 18 isolati compresi sottotipo G (n = 14) e CRF_AG (n = 4) dalla Nigeria, e un terzo studio di sei isolati (n = 4 CRF_AG, n = 1 A e n = 1 indeterminato) da Abidjan (Costa d'Avorio). HIV-1 isolati (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; e il sottotipo C o CRF_AC, n = 13) da 37 pazienti non trattati in Africa e Asia erano suscettibili di abacavir (IC 50 modifiche Fold & lt; 2,5), e lamivudina (IC 50 piega modifiche & lt; 3.0), ad eccezione di due CRF02_AG isolati con fold-cambiamenti di 2.9 e 3.4 per abacavir. Gruppo O isolati da pazienti naïve antivirali testati per l'attività lamivudina erano altamente sensibile. La combinazione di abacavir e lamivudina ha dimostrato attività antivirale in colture cellulari contro i non-sottotipo B isola e HIV-2 isolati con attività antivirale equivalente per il sottotipo B isolati. Resistenza in vivo isolati resistenti ad abacavir di HIV-1 sono stati selezionati in vitro in wild-type ceppo di HIV-1 (HXB2) e sono associati a specifici cambiamenti genotipici nella regione RT codone (codoni M184V, K65R, L74V e Y115). Selezione per la mutazione M184V è avvenuto prima e ha portato in una piega aumento di due in IC 50. passaggio Continua a concentrazioni crescenti di farmaco ha provocato la selezione per i doppi mutanti RT 65R / 184V e 74V / 184V o tripla RT mutante 74V / 115Y / 184V. Due mutazioni conferito un cambiamento da 7 a 8 volte in abacavir sensibilità e sono stati richiesti combinazioni di tre mutazioni per conferire più di un cambio di 8 volte in sensibilità. Passaggio con un resistente isolato clinico zidovudina RTMC selezionato anche per la mutazione 184V. HIV-1 alla lamivudina comporta lo sviluppo di un M184I o, più comunemente, mutazione M184V vicino al sito attivo della virale RT. Passaggio di HIV-1 (HXB2) in presenza di crescenti concentrazioni 3TC risultati in-alto livello (& gt; 100 a & gt; 500 volte) i virus resistenti alla lamivudina e la RT M184I o V mutazione è in rapida selezionata. L'IC 50 per wild-type HXB2 è 0,24-0,6 micron, mentre l'IC 50 per M184V contenente HXB2 è & gt; 100 a 500 micron. La terapia antivirale Secondo genotipica / resistenza fenotipica Resistenza in vivo (pazienti naïve alla terapia) Le varianti M184V o M184I sorgono in pazienti HIV-1 infetti trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina. Isolati dalla maggior parte dei pazienti con fallimento virologico con un regime contenente abacavir negli studi clinici pivotal hanno mostrato che nessun NRTI-relative variazioni rispetto al basale (45%) o solo M184V o M184I selezione (45%). La frequenza di selezione complessiva per M184V o M184I è stata elevata (54%), e meno comune è stata la scelta di L74V (5%), K65R (1%) e Y115F (1%) (vedi tabella sotto). L'inclusione della zidovudina nel regime è stato trovato per ridurre la frequenza di selezione L74V e K65R in presenza di abacavir (con zidovudina: 0/40, senza zidovudina: 15/192, 8%). Abacavir + Combivir 1 1. Combivir è una combinazione a dose fissa di lamivudina e zidovudina 2. Include tre fallimenti non virologici e quattro fallimenti virologici non confermati. 3. Numero di soggetti con ≥1 mutazioni timidina analoghe (TAMs). TAM potrebbero essere selezionate quando analoghi della timidina vengono associati ad abacavir. In una meta-analisi di sei studi clinici, le mutazioni TAM non sono state selezionate da regimi contenenti abacavir senza zidovudina (0/127), ma sono stati selezionati da regimi contenenti abacavir e zidovudina analogo della timidina (22/86, 26%). Resistenza in vivo (terapia con esperienza pazienti) Le varianti M184V o M184I sorgono in pazienti HIV-1 infetti trattati con una terapia antiretrovirale contenente lamivudina e conferiscono la resistenza di alto livello alla lamivudina. In vitro i dati tendono a suggerire che la continuazione di lamivudina nel regime anti-retrovirale, nonostante lo sviluppo della mutazione M184V potrebbe fornire residua attività anti-retrovirale (probabilmente attraverso una alterata fitness virale). La rilevanza clinica di questi risultati non è stabilito. Infatti, i dati clinici disponibili sono molto limitati e precludono qualsiasi conclusione attendibile in materia. In ogni caso, l'inizio della suscettibili NRTI deve sempre da preferirsi al mantenimento della terapia con lamivudina. Pertanto, il mantenimento della terapia con lamivudina, nonostante l'emergenza della mutazione M184V, deve essere preso in considerazione solo nel caso in cui nessun altro NRTI attivo sia disponibile. Clinicamente significativa riduzione della suscettibilità alle abacavir è stata dimostrata in isolati clinici di pazienti con replicazione virale non controllata, che sono stati pre-trattati con e sono resistenti ad altri inibitori nucleosidici. In una meta-analisi di cinque studi clinici in cui è stato aggiunto ABC di intensificare la terapia, di 166 soggetti, 123 (74%) hanno avuto M184V / I, 50 (30%) avevano T215Y / F, 45 (27%) aveva M41L, 30 (18%) avevano K70R e 25 (15%) avevano D67N. K65R era assente e L74V e Y115F sono risultati non comuni (≤3%). modello di regressione logistica del valore predittivo per il genotipo (regolata per il plasma basale di HIV-1 RNA [vRNA], CD4 + conta delle cellule, il numero e la durata delle precedenti terapie antiretrovirali) ha mostrato che la presenza di 3 o più NRTI mutazioni associate alla resistenza è stato associato ad una ridotta risposta alla settimana 4 (p = 0,015) o 4 o più mutazioni alla settimana mediana 24 (p≤0.012). Inoltre, il complesso 69 o la mutazione Q151M, di solito in combinazione con A62V, V75I, F77L e F116Y, causare un elevato livello di resistenza ad abacavir. Trascrittasi Inversa al basale Mutation Resistenza fenotipica e resistenza crociata la resistenza fenotipica ad abacavir richiede M184V con almeno un'altra mutazione selezionata da abacavir, o M184V con più TAMs. Fenotipica resistenza crociata per altri NRTI con M184V o M184I mutazione da sola è limitato. Zidovudina, didanosina, stavudina e tenofovir mantengono la loro attività antiretrovirale contro tali varianti HIV-1. La presenza di M184V con K65R dà luogo a resistenza crociata tra abacavir, tenofovir, didanosina e lamivudina, e M184V con L74V dà luogo a resistenza crociata tra abacavir, didanosina e lamivudina. La presenza di M184V con Y115F dà luogo a resistenza crociata tra abacavir e lamivudina. algoritmi di interpretazione genotipica della resistenza ai farmaci facilmente disponibili e reperibili in commercio test di sensibilità hanno stabilito cut off clinici per la ridotta attività per abacavir e lamivudina come entità distinte droga che predicono la suscettibilità, la suscettibilità parziale o resistenza sulla base sia la misura diretta della suscettibilità o calcolo del HIV 1 resistenza fenotipo dal genotipo virale. L'uso appropriato di abacavir e lamivudina può essere guidato con questi algoritmi di resistenza attualmente raccomandati. La resistenza crociata fra abacavir o lamivudina e antiretrovirali appartenenti ad altre classi ad esempio PI o NNRTI è improbabile. L'esperienza clinica con la combinazione di abacavir e lamivudina, somministrati una volta al giorno si basa principalmente su quattro studi in soggetti naive al trattamento, CNA30021, EPZ104057 (studio HEAT), ACTG5202, e CNA109586 (studio ASSERT) e due studi in soggetti pre-trattati , CAL30001 e ESS30008. La combinazione di abacavir e lamivudina, somministrati una volta al giorno è supportata da un 48 settimane multi-centro, in doppio cieco, controllato studio (CNA30021) di 770 affetti da HIV, adulti terapia naïve. Questi erano principalmente asintomatici i pazienti con infezione da HIV (CDC: A). Essi sono stati randomizzati per ricevere abacavir (ABC) 600 mg una volta al giorno o 300 mg due volte al giorno, in combinazione con lamivudina 300 mg una volta al giorno ed efavirenz 600 mg una volta al giorno. I risultati sono riassunti per sottogruppo nella tabella seguente: Efficacia Esito alla settimana 48 in CNA30021 dal basale di HIV-1 RNA e CD4 categorie (Itte TLOVR ART soggetti naive). Un successo clinico simile (stima puntuale della differenza dei trattamenti: -1.7, 95% CI -8,4, 4,9) è stata osservata per entrambi i regimi. Da questi risultati, si può concludere con il 95% di confidenza che la vera differenza non è maggiore di 8,4% a favore del due somministrazioni giornaliere. Questa differenza di potenziale è sufficientemente piccolo per trarre una conclusione generale di non inferiorità di abacavir una volta al giorno più di abacavir due volte al giorno. C'era un basso, simile incidenza complessiva di fallimento virologico (carica virale & gt; 50 copie / ml) in entrambi i gruppi di trattamento quotidianamente una volta e due volte (il 10% e l'8%, rispettivamente). Nella piccola dimensione del campione per l'analisi genotipica, c'è stata una tendenza verso un più alto tasso di mutazioni NRTI-associate in una volta al giorno contro i regimi abacavir due volte al giorno. No conclusione definitiva può essere tratta a causa della scarsità di dati derivati da questo studio. Ci sono dati contrastanti in alcuni studi comparativi con Kivexa cioè CALORE, ACTG5202 e affermare: EPZ104057 (studio HEAT) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, placebo-abbinato, 96 settimane, studio multicentrico con l'obiettivo primario di valutare l'efficacia relativa di abacavir / lamivudina (ABC / 3TC, 600mg / 300mg) e tenofovir / emtricitabina (TDF / FTC, 300mg / 200mg), ciascuno somministrato una volta al giorno in combinazione con lopinavir / ritonavir (LPV / r, 800mg / 200mg) in con infezione da HIV, adulti terapia naive. L'analisi di efficacia primaria è stata eseguita alla settimana 48 con lo studio proseguimento per 96 settimane e ha dimostrato la non-inferiorità. I risultati sono riassunti qui di seguito: Risposta virologica Sulla base di HIV-1 RNA & lt; 50 copie / ml ITT-Exposed interruttore Popolazione M = F incluso Una risposta virologica simile è stato osservato per entrambi i regimi (stima puntuale della differenza dei trattamenti alla settimana 48: 0,39%, 95% IC: -6,63, 7,40). ACTG 5202 è stato uno studio, multicentrico, comparativo, randomizzato in doppio cieco di abacavir / lamivudina o emtricitabina / tenofovir in combinazione con efavirenz in aperto o atazanavir / ritonavir in pazienti HIV-1 infetti naïve al trattamento. I pazienti sono stati stratificati allo screening sulla base di plasmatici di HIV-1 RNA & lt; 100.000 e ≥ 100.000 copie / ml. Un'analisi ad interim da ACTG 5202 ha rivelato che abacavir / lamivudina era associato ad un rischio statisticamente significativamente più alto di fallimento virologico rispetto a emtricitabina / tenofovir (definita come carica virale & gt; 1000 copie / ml alla o dopo 16 settimane e prima di 24 settimane o HIV - RNA livello & gt; 200 copie / ml a 24 settimane o dopo) in soggetti con una carica virale di screening ≥100,000 copie / ml (stimato hazard ratio: 2,33, 95% CI: 1,46, 3,72, p = 0,0003). Il Data Safety Monitoring Board (DSMB) ha raccomandato di prendere in considerazione di cambiare nella gestione terapeutica di tutti i soggetti in alta falda carica virale a causa delle differenze di efficacia osservate. I soggetti a basso strato carica virale sono rimasti all'oscuro e in studio. L'analisi dei dati provenienti da soggetti in basso strato carica virale non ha mostrato alcuna differenza dimostrabile tra le dorsali nucleosidici nella proporzione di pazienti liberi di fallimento virologico alla settimana 96. I risultati sono presentati qui di seguito: - 88,3% con ABC / 3TC vs 90,3% con TDF / FTC se assunto con atazanavir / ritonovir come terzo farmaco, differenza trattamento -2,0% (IC 95% -7,5%, 3,4%), - 87,4% con ABC / 3TC vs 89,2% con TDF / FTC, se assunto con efavirenz come terzo farmaco, differenza trattamento -1,8% (IC 95% -7,5%, 3,9%). CNA109586 (studio ASSERT), un multi-centro, in aperto, randomizzato di abacavir / lamivudina (ABC / 3TC, 600mg / 300mg) e tenofovir / emtricitabina (TDF / FTC, 300mg / 200mg), ciascuno somministrato una volta al giorno con efavirenz ( EFV, 600 mg) in arte naif, HLA-B * 5701 negativo, l'HIV-1 infetti adults. The risultati virologici sono riassunti nella tabella seguente: Risposta virologica alla settimana 48 ITT-Exposed Popolazione & lt; 50 copie / ml TLOVR Risposta da Baseline HIV-1 RNA & lt; 100.000 c / mL Risposta da Baseline HIV-1 RNA ≥100,000 c / mL Alla settimana 48, un minor tasso di risposta virologica è stata osservata per la ABC / 3TC rispetto a TDF / FTC (stima puntuale per la differenza di trattamento: 11,6%, 95% CI: 2.2, 21.1). I dati provenienti da due studi, CAL30001 e ESS30008 dimostrato che Kivexa ha una volta al giorno simile efficacia virologica di abacavir 300 mg due volte al giorno più lamivudina 300 mg una volta al giorno o 150 mg due volte al giorno in pazienti alla terapia con esperienza. Nello studio CAL30001, 182 pazienti-esperti con fallimento virologico sono stati randomizzati e hanno ricevuto il trattamento sia con Kivexa una volta al giorno o abacavir 300 mg due volte al giorno più lamivudina 300 mg una volta al giorno, sia in combinazione con tenofovir e un PI o un NNRTI per 48 settimane. Simili riduzioni nel HIV-1 RNA come misurato dalla superficie media sotto la curva meno sono stati osservati al basale, che indica che il gruppo Kivexa era non inferiore al abacavir più lamivudina gruppo due volte al giorno (AAUCMB, -1.65 log 10 copie / ml rispetto al -1,83 log 10 copie / ml, 95% CI -0.13, 0.38). Proporzioni con HIV-1 RNA & lt; 50 copie / ml (50% contro 47%) e & lt; 400 copie / ml (54% contro 57%) a 48 settimane erano simili in ogni gruppo (popolazione ITT). Tuttavia, come ci sono stati pazienti solo moderatamente inclusi in questo studio con uno squilibrio nella carica virale al basale tra i bracci, questi risultati devono essere interpretati con cautela. Nello studio ESS30008, 260 pazienti con soppressione virologica in un primo regime di terapia linea contenente abacavir 300 mg più lamivudina 150 mg, entrambi somministrati due volte al giorno e un PI o NNRTI, sono stati randomizzati a continuare questo regime o passare a Kivexa più un PI o NNRTI per 48 settimane. I risultati a 48 settimane hanno indicato che il gruppo Kivexa è stata associata con un risultato virologico simile (non inferiore) rispetto al abacavir più lamivudina gruppo, sulla base della percentuale di soggetti con HIV-1 RNA & lt; 50 copie / ml (90% e 85%, rispettivamente, 95% CI -2,7, 13,5). Un punteggio di sensibilità genotipica (GSS) non è stata stabilita dal titolare per la combinazione abacavir / lamivudina. La proporzione di pazienti pre-trattati nello studio CAL30001 con HIV-RNA & lt; 50 copie / ml alla settimana 48 secondo il punteggio di sensibilità genotipica in terapia di base ottimizzata (OBT) sono tabulati L'impatto delle principali mutazioni IAS-USA definite per abacavir o lamivudina e resistenza multi-NRTI mutazioni al numero di mutazioni al basale sulla risposta è stata valutata anche associata. Il GSS è stato ottenuto dalla Monogram rapporti con il virus suscettibile attribuito i valori di '1-4' sulla base del numero di farmaci nel regime e con il virus con ridotta sensibilità attribuito il valore '0'. i punteggi di sensibilità genotipiche non sono stati ottenuti per tutti i pazienti al basale. Proporzioni simili di pazienti nei una volta al giorno e due volte al giorno braccia abacavir di CAL30001 avevano GSS decine di & lt; 2 o ≥2 e soppresse con successo per & lt; 50 copie / ml entro la settimana 48. Percentuale di pazienti in CAL30001 con & lt; 50 copie / ml alla settimana 48 con punteggio di sensibilità genotipica in OBT e numero di mutazioni Baseline Numero di Baseline Mutations 1 1 Maggiore IAS-USA mutazioni definite a abacavir o lamivudina e multi-NRTI resistenza mutazioni associate Per la CNA109586 (ASSERT) e gli studi CNA30021 in pazienti naïve al trattamento, i dati genotipo è stato ottenuto solo per un sottogruppo di pazienti a screening o al basale, nonché per quei pazienti che hanno incontrato virologica criteri di rottura. Il parziale sottoinsieme paziente di dati disponibili per CNA30021 è tabulato di seguito, ma devono essere interpretati con cautela. punteggi sensibilità ai farmaci sono stati assegnati per il genotipo virale di ogni paziente che utilizza l'algoritmo di resistenza ai farmaci genotipica ANRS 2009 HIV-1. Ogni farmaco sensibili nel regime ha ricevuto un punteggio di 1 e di farmaci per i quali l'algoritmo ANRS prevede di resistenza sono stati attribuiti il valore '0'. Percentuale di pazienti in CNA30021with & lt; 50 cps / ml alla settimana 48 con punteggio di sensibilità genotipica in OBT e numero di mutazioni Baseline ABC QD + 3TC QD + EFV QD Numero di Baseline Mutations 1 ABC BID + 3TC QD + EFV QD SS genotipica in OBT 1 mutazioni Maggiore IAS-USA (Dic 2009) definiti per Abacavir o lamivudina Un confronto di un regime tra cui una volta al giorno rispetto a due somministrazioni giornaliere di abacavir e lamivudina è stata effettuata all'interno di uno studio randomizzato, multicentrico, studio controllato di pazienti con infezione da HIV, in età pediatrica. 1206 pazienti pediatrici di età compresa tra 3 mesi e 17 anni iscritti al FRECCIA Trial (COL105677) e sono stati trattati in base al peso - gruppo di dosaggio raccomandazioni contenute nelle linee guida di trattamento Organizzazione Mondiale della Sanità (terapia antiretrovirale dell'infezione da HIV nei neonati e nei bambini, 2006). Dopo 36 settimane di un regime tra cui abacavir due volte al giorno e lamivudina, 669 soggetti eleggibili sono stati randomizzati a continuare la somministrazione due volte al giorno o passare a una volta al giorno abacavir e lamivudina per almeno ulteriori 96 settimane. All'interno di questa popolazione, 104 pazienti, del peso di almeno 25 kg, hanno ricevuto 600 mg di abacavir e lamivudina 300 mg una volta al giorno come Kivexa, con una durata media di esposizione di 596 giorni. Tra i 669 soggetti randomizzati in questo studio (da 12 mesi a ≤17 anni), l'abacavir / lamivudina gruppo di dosaggio una volta al giorno ha dimostrato di non essere inferiore al gruppo due volte al giorno a seconda del margine di non inferiorità pre-specificato di -12%, per l'endpoint primario di & lt; 80 c / ml alla settimana 48 e alla settimana 96 (endpoint secondario) e tutte le altre soglie testati (& lt; 200c / mL, & lt; 400c / mL, & lt; 1000c / mL), che caddero tutti bene in questo margine di non inferiorità. Analisi dei sottogruppi di prova per l'eterogeneità di una volta rispetto a due volte al giorno ha dimostrato alcun effetto significativo di sesso, età, o carica virale al momento della randomizzazione. Conclusioni supportate non inferiorità indipendentemente dal metodo di analisi. Tra i 104 pazienti che hanno ricevuto Kivexa, compresi quelli che erano tra i 40 e 25 kg, la soppressione virale è risultata simile 5.2 Proprietà farmacocinetiche La combinazione compressa a dose fissa di abacavir / lamivudina (FDC) ha dimostrato di essere bioequivalente a lamivudina e abacavir somministrati separatamente. Questo è stato dimostrato in una singola dose, a 3 vie studio crossover bioequivalenza di FDC (a digiuno) rispetto a 2 x 300 mg compresse abacavir più 2 x 150 mg compresse lamivudina (a digiuno) rispetto FDC somministrata con un pasto ricco di grassi, in volontari sani (n = 30). A digiuno, non vi era alcuna differenza significativa nel grado di assorbimento, come misurato da l'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo (AUC) e picco massimo della concentrazione (C max), di ogni componente. C'era anche clinicamente significativo indotto dal cibo tra la somministrazione di FDC nella condizione a digiuno oa stomaco. Questi risultati indicano che FDC può essere assunto con o senza cibo. Le proprietà farmacocinetiche di lamivudina e abacavir sono descritte di seguito. Abacavir e lamivudina sono assorbiti bene e rapidamente dal tratto gastrointestinale dopo somministrazione orale. La biodisponibilità assoluta di abacavir e lamivudina negli adulti è di circa l'83% e il 80-85%, rispettivamente. Il tempo medio della concentrazione sierica massima (t max) è di circa 1,5 ore e 1,0 ore per abacavir e lamivudina rispettivamente,. A seguito di una singola dose di 600 mg di abacavir, la media (CV) C max è 4,26 mg / ml (28%) e la media (CV) AUC ∞ è 11.95 μg. h / ml (21%). A seguito di dosi multiple somministrazione orale di lamivudina 300 mg una volta al giorno per sette giorni, la media (CV) allo steady-state C max è 2.04 mg / ml (26%) e la media (CV) AUC 24 è 8.87 μg. h / ml (21%). studi per via endovenosa con abacavir e lamivudina hanno mostrato che il volume apparente di distribuzione medio è di 0,8 e 1,3 l / kg, rispettivamente. studi sul legame proteico in vitro indicano che abacavir ha un legame basso solo moderatamente ( 49%) alle proteine plasmatiche umane a concentrazioni terapeutiche. mostre lamivudina farmacocinetica lineare nell'ambito delle dosi terapeutiche ed un limitato proteine plasmatiche di legame in vitro (& lt; 36%). Ciò indica una bassa probabilità di interazioni con altri medicinali attraverso proteine plasmatiche spostamento vincolanti. I dati mostrano che abacavir e lamivudina penetrano nel sistema nervoso centrale (SNC) e raggiungono il liquido cerebrospinale (CSF). Studi con abacavir dimostrano una CSF al plasma rapporto AUC tra il 30 al 44%. I valori osservati delle concentrazioni di picco sono 9 volte superiori della IC50 di abacavir di 0,08 mg / ml o 0,26 micron quando abacavir è somministrato a 600 mg due volte al giorno. 5.3 Dati preclinici di sicurezza 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1 Elenco degli eccipienti
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